男性基因正在消失？两篇Nature揭示人类Y染色体的遗传奥秘

Y 染色体是男人真正的根儿，因为它携带决定男性特征和用于生产的基因。

Y 染个头小，模样也非常奇怪，所携带基因量很少，而且充满了反向、重复的 DNA 片段，这使得测序工作十分困难——对 Y 染色体进行全面测序一度被认为是不可能完成的任务。

不过近期，最新的“长读”测序技术终于揭示了贯穿一整条Y染的完整遗传信息，对数十条来自全球男性的 Y 染色体实现了全面、可靠地测序。

这一艰巨、突破性的工作于今年 8 月发表在《自然》杂志。同行表示，它将指引我们探索性别基因、基因的作用机制，理解Y染色体的进化方式，以及分析它会否如预测那样在几百万年内消失。

SRY 引导男人长大

大约六十年前，我们就已知道有种特殊的染色体决定人类和其他哺乳动物的出生性别。女性有一对 X 染色体，而男性有一条 X 染色体和一条体型小得多的 Y 染色体。

Y 染色体决定男性性别，因为它携带一种名为 SRY 的基因，该基因指导胚胎内细胞脊发育成睾丸。胚胎睾丸会产生雄性激素，进而引导男婴男性特征的发育。

XX 型胚胎没有 Y 染色体和 SRY 基因，因此相同的细胞脊会发育成卵巢。然后，雌性激素诱导女婴女性特征的发育。

Y 染色体是 DNA 垃圾场？

如前文所述，相比 X 染色体和另外 22 种常染色体， Y 染色体相当独特，体型很小，携带基因也很少——区区 27 个，要知道 X 染上有大约 1000 个基因。

Y 染色体基因包括 SRY、少量指导生产的基因、一些似乎对生命至关重要的基因——这些基因里有不少是在 X 染色体上有对应者的。许多 Y 染基因（包括基因 RBMY 和 DAZ）以多个拷贝形式存在。此外，如前文所述，DNA 序列倒置、缺失的情况很常见。

Y 染色体还具备许多似乎对生物性状无贡献的 DNA 序列。此类“垃圾 DNA”由高度重复序列组成，这些序列源自旧病毒的碎片、死亡基因以及碱基的简单重复。

大量碱基重复序列占据了 Y 染色体的大部分；它们能结合荧光染料，让你通过显微镜看见它们存在。

Y 很奇怪

Y 染色体为什么如此独特？故事要从进化讲起。

大量证据表明，1.5 亿年前， X 和 Y 只是一对普通染色体（鸟类和鸭嘴兽仍然如此），彼此并无差异，父母各提供一条——就像常染色体那样。

后来，这对染色体上的 SRY 基因进化，定义了一个种新的原始 Y 染色体（proto-Y）。根据定义，这种原始 Y 染被永远限制于睾丸内，并且因大量细胞分裂和极少修复而发生一系列突变。

原始 Y 染迅速衰退，每百万年失去约 10 个活跃基因，数量从原来的 1000 个减少到目前的区区27 个。它一端的一个“伪常染色体（pseudoautosomal）”小区域保留了最初形式，与 X 染色体相同。

关于这种衰退会否持续，学界有很大争论，因为按照这个速度，全人类的Y染将在几百万年内消失（就像啮齿动物已经遭遇的那样）。

技术升级推动测序突破

人类基因组的第一份草图于 1999 年完成。自那以后，科学家们成功对所有常染色体以及X染色体进行了测序（只留下少数缺漏）。

他们使用短读长测序（short-read sequencing）技术来实现目标，具体操作包括将 DNA 切割成大约一百个碱基的小片段，然后像拼图一样重新组装它们。.

Y 染色体比 X 染色体小太多

当然直到最近，新技术才有能力沿单个长 DNA 分子进行碱基测序，得到数千个碱基的长读片段。这些较长读段更容易区分，故而更容易组装。因此，科学家得以解析 Y 染色体上那些令人困惑的重复和环状结构。

Y 染变变变

今年 3 月，美国国家人类基因组研究所的生物信息学家亚当·菲利普（Adam Phillippy）和端粒到端粒联盟（T2T）报道了除Y染色体外的人类基因组完整测序。当时，T2T 联盟在社交媒体上表示，他们已经掌握了 Y 染序列。

而眼下，正如他们于《自然》发表新文章所介绍的那样，Y 染色体 6200 万碱基的复杂排列已被详尽解析，此前部分测序工作所缺漏的 3000 万碱基信息也给补上了。

菲利普等人在《自然》上不只发了一篇文章，另一份同时见刊的工作对来自世界各地 21 个不同群体男性的 43 条 Y 染色体进行了测序，旨在采样人类的遗传变异。

测序 43 条 Y 染后，研究团队发现，它们的遗传差异很大。团队成员之一查尔斯·李（Charles Lee）表示：

我很惊讶于 Y 染色体上某些基因的拷贝数差异。举个例子，A 男性的 Y 染色体有 23 个名为 TSPY 的基因拷贝，该基因被认为与形成有关，B 男性的 Y 染色体却有 39 个 TSPY 拷贝。

此外，他们还发现 Y 染色体大量重复区域的大小和组成存在差异。

上图显示不同个体 Y 染色体尺寸的差异很大

遗传学家马克·乔布林（Mark Jobling，未参与工作）指出，Y 染色体上的 DNA 组织和保守水平表明它并未退化至消失边缘。“这篇论文证实了Y染色体的基因内容本质上是保守的，Y 染色体仍在退化并注定消失的想法被这一事实彻底击垮了。”

目前尚不清楚这些变异会否影响男性的生育能力或其他特征。但知道它们的存在，为我们后续研究奠定了基础。研究人员现在可以开展大规模研究，挖掘 Y染色体变异与健康问题的相关性，例如与 Y 染色体有关的膀胱癌。