每天就诊超500人！这种病毒感染并不比甲流新冠轻

中国是全球因RSV感染导致儿童下呼吸道感染人数最多的国家之一，但仍未建立起全国性的RSV监测系统。目前尚无RSV疫苗及确证有效的抗病毒药物用于对其治疗。

撰文 |黄思宇

“我院儿科门诊及病房里患儿日益渐增，主要为发热、咳嗽、流涕、喘息的孩子，每日就诊量可达500-600人次，经检查发现，大多为合胞病毒感染所致，少数可合并鼻病毒。”河南周口市妇幼保健院近日发文，引发对呼吸道合胞病毒感染的关注。

同时，四川、湖南等地的儿科专家也表示，呼吸道合胞病毒感染儿童近期有所增加。四川省妇幼保健院小儿呼吸内科主任医师庞英对“四川在线”表示，“现在我们住院部的肺炎患儿，有80%都是呼吸道合胞病毒感染导致的。”

早在2022年12月新冠疫情管控刚放开时，北大第一医院呼吸内科主任王广发就向“医学界”预测，流感和呼吸道合胞病毒随之而来的可能性很大。香港特区政府卫生署卫生防护中心当时也发出提醒，实验室监测发现，呼吸道样本中呼吸道合胞病毒呈阳性的个案有所增加，呼吁市民提高警觉。

甲流高峰刚过去，新冠“二阳”有所抬头，近期是否正迎来呼吸道合胞病毒感染的高发季？值得注意的是，这种每年导致全球近20万儿童死亡的常见传染病，至今仍缺少特效药和疫苗。

不要忽视特定人群的RSV感染

“最近呼吸道合胞病毒感染比较多见，呼吸科住院患儿中约有四分之一是该病毒引起的肺炎、毛细支气管炎等下呼吸道感染。”上海交通大学医学院附属新华医院儿呼吸内科副主任医师刘海沛告诉“医学界”。

根据刘海沛的临床观察，甲流患者大约从二月底三月初开始出现，在三月中旬达到高峰。进入四月后甲流患儿逐渐减少，呼吸道合胞病毒感染的患儿则明显增加。

呼吸道合胞病毒（RSV）属副黏病毒科肺病毒属，传染性极强，易感人群为婴幼儿、儿童及体质弱的老年人，在学校、医院等人群密集环境中易流行。中疾控对我国2009年-2019年底呼吸道传染病进行监测发现，在5岁以下儿童病例中，RSV的检出率高达25.7%，高于流感（14.2%）。我国RSV易感期存在地区差异：北方地区流行季通常开始于10月中旬至次年5月中旬，南方地区冬春季好发。

除了易感性，RSV的严重性也不容小觑。根据世卫组织数据，全球每年有00万儿童感染RSV，其中有近20万人死于这种感染，它是导致儿童死亡的重要因素。《柳叶刀》2022年发表的一项研究指出，据估计，5岁以下儿童每50例死亡中就有1例死于RSV感染，6个月及以下儿童每28例死亡中就有1例死于该病毒感染。

“虽然呼吸道合胞病毒感染的预后通常较好，但它与儿童最常见的呼吸系统慢性疾病支气管哮喘高度相关，12个月以内的婴儿感染RSV尤其需要重视。研究证实，婴儿期感染过RSV的儿童与未曾感染者相比，日后发生哮喘或反复喘息的风险升高4倍。”刘海沛说。

刘海沛介绍，RSV感染的前期症状主要是发烧、鼻塞、流涕等，因为与普通感冒类似而难以区分。如果从出现症状的第4-5天开始，患儿有明显的咳嗽伴喘息甚至憋喘，同时处于RSV感染高发季节，则高度提示患儿感染了RSV，建议到医院做进一步诊治。

“绝大多数健康儿童感染RSV后会完全康复，但患先天性心脏病、先天性免疫缺陷病等基础病、早产、低出生体重、年龄小于3个月，是RSV感染发展为重症的高危因素，家长要特别注意，若以上人群出现相关症状，一定要及时就医。”刘海沛说。

她建议，上述高危儿童在RSV感染高发季应避免去人流密集场所。其他预防措施包括保持儿童手部卫生，在公共场所戴口罩，保持室内空气流通，减少环境中的二手烟、甲醛等性气体，从而保护气道黏膜的免疫功能。

缺少特效药与全国性监测系统

中华医学会儿科学会呼吸学组等机构联合于2020年发布《儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识》显示，对儿童RSV感染有明确疗效的只有干扰素。临床上也使用抗病毒药利巴韦林、用于缓解喘息的白三烯受体拮抗剂、用于减轻憋喘的高渗盐水雾化吸入等药物和治疗手段，但均因疗效尚不明确等原因，不被上述《专家共识》推荐为常规用药，仅建议在限制性条件下使用。

“目前没有针对RSV感染的特效药，抗病毒药干扰素和利巴韦林可能有一定的疗效，但不作为RSV感染的常规治疗。”刘海沛指出，针对RSV感染，目前临床上通常采取对症支持治疗，如对患儿的发热症状给予退热药，对鼻塞、流涕等症状给予常用感冒药，对咳嗽喘息则给予止咳平喘治疗等。抗病毒药通常只对重症RSV感染的患儿使用。

RSV药物研发之所以难，与易感人群的特殊性有关。RSV感染者以婴幼儿和低龄儿童为主，对药物安全性提出了更高要求，也使药物临床试验面临更多障碍和伦理挑战。

4月12日，国家药监局药审中心发布《呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则》指出，由于RSV 疾病的病理生理学在成人和儿童患者之间存在显著差异，例如气道较小导致婴儿更容易受到RSV感染引起的炎症的影响，将成人的疗效数据外推至儿科患者是不可行的。对于预防性治疗的研究，上述《指导原则》建议纳入RSV严重感染的高风险人群，例如出生后第一年的早产儿、出生后头两年患有先天性心脏病或早产儿慢性肺病的婴儿，大幅缩小了可供选择的试验对象范围。

安全性方面，以大规模临床试验前的二期临床试验为例，《指导原则》要求先在成人临床试验和幼年动物毒理学研究中证明RSV感染药物的安全性，并且成人有效性数据充分支持儿童人群潜在获益时，才能将药物用于儿科研究。

中国是全球因RSV感染导致儿童下呼吸道感染人数最多的国家之一，但我国尚未建立起全国性的RSV监测系统。国家疾控局传染病防控司一级巡视员贺青华公开指出，中国对RSV的疾病负担以及在我国的流行状况、流行规律等方面的情况掌握尚不全面。“应全方位加强这方面的调查研究、监测评价等工作，尽快全面掌握呼吸道合胞病毒的疾病负担及流行规律，加快推进疫苗、单克隆抗体在内的多种预防措施、技术的科研开发。”

目前，我国只有一些进行流感监测的地方性哨点医院对包括RSV在内的病原体进行监测。对此，中疾控病毒病预防控制所研究员张燕表示，由于是针对单个地区的监测，且不同研究所使用的监测方案和病例定义都不一样，导致不同监测研究之间的结果难以比较，且监测的连续性也很欠缺，无法形成全国性的连续监测数据。

“RSV监测网络建设需要医防协同、深度融合，监测系统的建立将为相关卫生决策积累重要循证依据，同时将对疫苗及单抗的开发和应用策略提供重要的指导意义。”在中华预防医学会2022年11月举行的呼吸道合胞病毒感染疾病负担及预防策略研讨会上有专家表示。

RSV疫苗为何未上市？

“目前，尚无RSV疫苗及确证有效的抗病毒药物用于RSV的治疗，”上述《指导原则》点出了RSV预防的难题。

实际上，早在20世纪60年代，人类就开始了对RSV疫苗的探索。当时辉瑞研制出一款用福尔马林灭活的RSV疫苗。然而，这款灭活疫苗不仅没有对接种者产生保护，反而导致了儿童感染RSV或其他病毒后疾病加重。对该疫苗的试验发现，试验组的20个婴儿中有16个病情严重需要住院治疗, 住院率高达80%，其中还有两名婴儿死亡。

之后，美国FDA紧急叫停了所有RSV疫苗的临床研究，并要求所有的RSV疫苗在开展临床研究之前提供证据，证明不会产生类似的严重后果。在此后很长一段时间里，RSV疫苗研发停滞不前。

RSV疫苗研发难，很大程度上源于病毒表面抗原。RSV表面的F蛋白是病毒进入人体的关键，也是疫苗研发的理想靶标。然而，F蛋白与细胞融合前后的结构是不同的，这种结构的不稳定性增加了疫苗研发难度。而且在攻关RSV疫苗初期，科学家不了解F蛋白结构的不稳定性，更是导致疫苗研发长期未能取得突破性成果。

另一个原因在于RSV疫苗临床试验缺少优质动物模型和血清学标志物。目前常用的RSV感染动物模型不能完全模拟RSV在人体内的免疫反应和致病情况，对评判疫苗的有效性造成阻碍。缺乏RSV感染的血清学标志物则导致无法对疫苗有效性进行反复试验。

至今，人类对RSV疫苗的探索已过去60多年，但国内外均未有RSV疫苗成功获批上市。全球众多知名药企都曾在RSV疫苗研发上折戟。Novavax研发的F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax）曾被视作是最具潜力的RSV疫苗，并顺利通过在1600名老年人中进行的二期临床试验，却在三期临床和孕妇研究中失败，导致公司市值大跌85%并一度濒临破产。

今年3月29日，强生宣布，曾获美国FDA批准为“突破性疗法”的RSV候选疫苗VAC18193终止正在进行的三期临床试验，而VAC18193的二期临床试验有效率已高达80%。

不过，在美国工作的华人结构疫苗学专家王年爽告诉“医学界”，RSV疫苗也存在研发与应用优势——RSV目前只有两种主流毒株，且不易发生变异，不太容易发生免疫逃逸，一种疫苗就能提供持续的保护。

4月5日，辉瑞在《新英格兰医学杂志》公布了其RSV候选疫苗RSVpreF的三期临床试验结果，疫苗保护效力最高可达85%以上。该公司已向美国FDA提交该疫苗的上市申请，结果预计即将在5月公布。

预防性药物方面，1998年，美国FDA批准帕利珠单抗上市，用于预防高危婴幼儿RSV感染。帕利珠单抗通过结合病毒表面上的RSV融合蛋白而阻断膜融合过程，也可以阻断被RSV感染的细胞间的融合过程。但该药目前仍未在中国获批上市，且因为适应人群范围小、注射程序繁琐、价格高昂，没有得到全球性的广泛应用。

2022年11月4日，欧盟委员会批准长效单抗Nirsevimab用于新生儿和婴儿预防RSV下呼吸道感染疾病，这是目前全球首个且唯一可广泛应用于新生儿及婴儿的RSV预防药物。

指导专家

刘海沛上海交通大学医学院附属新华医院儿呼吸内科副主任医师

参考文献：

1.儿童呼吸道合胞病毒感染诊断,治疗和预防专家共识. 中华实用儿科临床杂志. 2020年35卷4期

2.呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则. 国家药监局药审中心

3.RSV in Infants and Young Children

https://.cdc.gov/rsv/high-risk/infants-young-children.html

来源：医学界

责编：凌 骏

编辑：赵 静

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